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1.蒂勒曼斯
2.比利时
3.球队
4.阿森纳
5.豪门

16岁在比甲单赛季出场30+，连续两年获得

比利时

最佳年轻球员，比利时球员欧冠最年轻出场纪录。半个赛季征服蓝狐球迷和管理层，莱斯特城队史标王。24岁在足总杯决赛打入制胜进球，帮助

球队

拿到队史首座足总杯冠军。

而如今，进入合同年最后几个月的

蒂勒曼斯

走到了职业生涯的又一个十字路口。是留在英超，加盟欧冠区的曼联或是

阿森纳

，还是远赴伊比利亚半岛，在皇马巴萨这样的西甲

豪门

寻求新的挑战？

尽管莱斯特城多次表示希望留下他们的中场核心，但是球员和经纪人似乎没有续约的想法，蒂勒曼斯大概率将在今年夏天自由离队。

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尤里·蒂勒曼斯（Youri Tielemans），1997年5月7日出生于比利时圣-彼得斯-莱乌，拥有比利时和刚果双重国籍。

蒂勒曼斯5岁便加入比甲球队安德莱赫特的青训系统，16岁时便与安德莱赫特签下职业球员合同。2013年7月，16岁的他在主场与亨克的比赛中以替补身份迎来自己职业联赛首秀，并成为国内联赛史上第4年轻的出场球员。

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两个多月后，蒂勒曼斯在面对希腊劲旅奥林匹亚科斯的欧冠小组赛中出场，从而超越孔帕尼，以16岁零148天的年龄成为史上于欧冠出场最年轻的比利时球员。那个赛季，蒂勒曼斯助球队夺得联赛冠军，自己更是荣膺联赛最佳年轻球员。

蒂勒曼斯在2016-17赛季迎来大爆发，于各项赛事中出场53次，贡献了17个进球以及12次助攻。

在安德莱赫特的四个赛季，蒂勒曼斯几乎赢下了一切，包括两个联赛冠军以及三个比利时超级杯冠军。

年仅18岁的蒂勒曼斯于2015年5月首次入选了比利时国家队，并在2016年完成了自己的国家队首秀。

显而易见，这位冉冉升起的新星肯定不会愿意留在比利时赛场。2017年夏天，高价送走姆巴佩的法甲球队摩纳哥以2500万欧元的转会费签下了时年20岁的蒂勒曼斯。

但是转会五大联赛的他未能适应球队风格，整个赛季出场35次，只打进1球送出2次助攻，没有能够撼动穆蒂尼奥的位置。摩纳哥最终未能卫冕联赛冠军。

不过他在世界杯上倒是有不错发挥，在不到180分钟的上场时间里贡献了两次助攻，跟随比利时获得了世界杯季军。

接下来，蒂勒曼斯渐渐适应了五大联赛的节奏，2018-19赛季上半程他为摩纳哥出战20场比赛并打进5球，由此得到了英超球队莱斯特城的邀约，并在该季冬窗以租借方式加盟了莱斯特城。

仅仅半个赛季，蒂勒曼斯用13场比赛3球4助攻的出色发挥征服了莱斯特城的球迷和高层，后者以高达4500万欧元的转会费正式买断蒂勒曼斯并签约4年，这也创造了莱斯特城的引援记录。

相比中场天王德布劳内的光芒万丈，蒂勒曼斯显得有些星光黯淡，但没有谁能否认他无与伦比的天赋和出类拔萃的脚下技术。

在莱斯特城，蒂勒曼斯很快便成为罗杰斯球队的中场核心，和恩迪迪、麦迪逊组成了一个攻防兼备的中场铁三角，两度向欧冠席位作出冲击。不过遗憾的是，莱斯特城连续两年在最后时刻崩盘，无缘欧冠资格。

2021年5月15日，正是蒂勒曼斯在足总杯决赛上轰出的世界波，帮助莱斯特城以1-0的比分战胜切尔西，队史首次赢得足总杯冠军。这也是他职业生涯的又一个高光时刻。

上赛季，蒂勒曼斯的表现有着进一步的提升，他在进攻端上的参与度更多；作风也更直接。他的位置更靠近对方禁区，令他的进攻力得以释放。对阵曼联时精妙绝伦的吊射，还有对阵布伦特福德的一记远射，都令球迷们看得目瞪口呆。

虽说他的防守技术和身体素质并不出色，但他扬长避短，主要进行横向拦截。

除了在防线前提供屏障，蒂勒曼斯更强的发挥在于进攻参与。

身为比利时新生代技术流代表，蒂勒曼斯盘带能力极强，且视野开阔、善于传递，长传和传中极具精准度，此外他还有出色的远射能力。这使得他不仅可以充当球队的节拍器，更可以在必要时刻作为一个出奇制胜的得分点使用。

蒂勒曼斯并不习惯在禁区内活动，进入禁区弧顶游戈进攻已经是他的极限。

赛季初，由于夏窗转会闹剧的不愉快，以及开赛后低迷的表现，蒂勒曼斯成了球迷们口诛笔伐的对象。不过随着球队整体状态回暖，蒂勒曼斯的作用又显得不可替代。

本赛季蒂勒曼斯已经再次成为蓝狐的关键球员,他一共为莱斯特城出场29次，打进4球贡献1次助攻。

而对阵狼队和埃弗顿的两脚惊天世界波，似乎再次证明了为什么他如此受欢迎。

蒂勒曼斯凭借在英超赛场的出色表现早已成为诸多豪门球队的关注焦点。由于在冬窗未能离队且拒绝续约，蒂勒曼斯离开莱斯特城已经正式进入倒计时。根据规定，他可以在今夏以自由身加盟新球队。

在与比利时队经历了一次令人失望的世界杯之旅后，蒂勒曼斯渴望证明自己。目前，包括巴萨、尤文图斯、阿森纳、纽卡斯尔、皇马、曼联等多支豪门球队都在蒂勒曼斯争夺战中。

有的球队希望签下蒂勒曼斯对球队进行补强，也有的球队只是将其视作一个容错率高且不需要花费太大代价的替补球员。

英超方面，阿森纳依然没有排除夏天免签蒂勒曼斯的可能性，他们在过去两个转会窗口不愿意为他支付转会费，但这位比利时国脚即将成为自由球员，纽卡斯尔以及曼联也在关注蒂勒曼斯，对于下赛季可能到来的欧战比赛，两队都希望能够加强自身的中场实力。

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而多特希望签下他来替代可能离队的贝林厄姆，皇马则是将其看作贝林厄姆的B计划。另一支西班牙豪门球队巴萨也希望能够得到这名球员。

至于谁能最终笑到最后，我们就只能拭目以待了。

可以说,蒂勒曼斯正牢牢掌控着自己的未来。相信他足够努力，也相信他有足够的实力更上一层楼，剩下的，还是交给时间吧。

祝你好运尤里!

（仰卧撑/莱斯特城的小狐狸）

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1.專利
2.藥企

似乎每一款暢銷藥都逃不開

專利

糾紛，因為專利所有者有權對後來者分一杯羹。

PD-1如此，CAR-T如此，ADC也是如此。

2008年，Seagen與第一三共攜手探索ADC領域。在那個ADC還處於一片荒原的時代，它們一起見證了ADC的成長與進步。然而，在藥物研發遲遲沒有進展後，2015年Seagen與第一三分道揚鑣，各自繼續研發ADC藥物。

不過，殘酷的藥物研發世界，不存在你好我好大家好的溫馨故事。即便是曾經親密的合作夥伴，Seagen與第一三共也因為專利糾紛，對簿公堂。

Seagen認為第一三共的ADC藥物是根據自己的專利改良所得，根據當年的合作條款，自己也有權獲得Enhertu的銷售額分成。

第一三共則強烈反對，不斷敗訴上訴、敗訴上訴。經過幾番拉鋸，因為超過訴訟時效，最終第一三共贏下終審。

回頭看，這場關於ADC專利糾紛的發生，其實並不意外。

專利保護已經成為

藥企

無法回避的問題，專利糾紛也不會一個又一個前車之鑒而消失，因為催化它的是一個永遠追逐利益與增長的世界。

/ 01 /

分手後的專利“財產糾紛”

Seagen成立於1998年，是ADC領域當之無愧的元老級別公司之一。

早在2008年，ADC還未像今日般充滿希望與熱度時，Seagen就站在了行業前沿，並吸引了眾多藥企的青睞。比如基因泰克，2002年便與Seagen就ADC技術建立合作。

同樣被吸引的還有第一三共。2008年7月，Seagen授予第一三共在ADC中使用其細胞毒素和接頭技術的許可，兩家公司就此開展合作。根據協議，由第一三共提供抗體化合物，Seagen提供連接子技術，雙方在共同研發期間對技術上的改進，Seagen有權獲得這部分專利。

後來，由於ADC藥物的研發沒有太大進展，這次合作於2015年終止，但二者都沒有停止對ADC藥物的研發。截至目前，Seagen推出了3款ADC藥物上市，第一三共則推出了ADC“神藥”DS-8201。

但這卻並非一個各自努力，頂峰相見的故事。在DS-8201展露頭角後，Seagen發現曾經的合作夥伴踩著自己的肩膀，夠到了更高的天空。

具體來說，Seagen在將自己的連接子與DS-8201結構比較後發現，DS-8201的可裂解連接子是通過對自家連接子改進得來的，具有與Seagen的6214345號專利規定的相同序列的相同元素。

不僅是連接子，第一三共的其他ADC技術，也透漏著對Seagen專利的改進痕跡，其中涉及到Seagen的839專利、241專利、186專利、980專利等多項專利，涵蓋了連接子的設計、共軛化學、製造、實現DAR等多種方法。

此外，Seagen還表示在合作過程中，第一三共還獲得一些關於ADC的“Know-How”，即那些雖不是專利，但也是至關重要的“行業秘密”。

在Seagen看來，第一三共的ADC發展如此迅猛，在於對其專利改造，沒有自己就沒有DS-8201的出現。

2019年3月，第一三共與阿斯利康就DS-8201達成69億美元的合作，11月Seagen便一紙訴狀將第一三共告上了公堂。

在訴狀中，Seagen稱第一三共的9808537號專利涉及連接子平台以及連接子的結合技術，是在自家技術基礎上改造而來的。穀歌專利顯示，這一專利的優先權日在2012年10月11日，此時兩家公司仍處於合作期。

因此，Seagen認為自己理應收取專利特許權使用費；而第一三共則強調DS-8201是自主研發的。

就像雙方分手後的財產糾紛，經過幾回合的拉鋸戰，以Seagen終審失敗告終。不過，敗訴的原因並非第一三共證明DS-8201是由自己開發的，而是由於Seagen對2008年那份合同的追訴，已經超過違約訴訟的時效期。此外，Seagen在合同中對於專利的保護描述也並不精準。

事實上，在此前，Seagen指控第一三共侵犯其蛋白酶可裂解連接子10808039號專利的案件中，德克薩斯州陪審團裁定第一三共的確侵犯了Seagen專利。幾個月後，第一三共要求推遲4180萬美元特許權使用費的上訴在聯邦法院失敗。

從這個角度來說，在兩家公司合作的七年中，Seagen在ADC領域的技術、專利積累，的確為第一三共走向ADC領域巔峰做出了一定貢獻。

/ 02 /

ADC專利壁壘的縫隙

回看Seagen與第一三共的專利之戰的發生，似乎是一件必然事件。

這不僅是因為，任何兩家公司長期合作，技術都難免向對方有所透露，專利糾紛也很容易出現。更是因為，在ADC領域，藥企所建立起來的專利壁壘並非密不透風。

與單抗藥物不同，ADC的結構更複雜，包括連接子、抗體、毒素。這就對藥企申請專利提出了更為嚴謹細致的要求，既要對ADC每一個零件單獨的專利進行保護，又要對零件之間的結合體進行專利保護。

就像是麵對一道複雜的組合題目，藥企需要盡可能多的實現每一個組合的專利覆蓋。但這並非易事，有時候，一個小小的限製條款或許就會成為專利訴訟成敗的關鍵。

這也導致，藥企要想完全對自己的ADC專利進行全方位覆蓋，讓其他藥企沒有可乘之機，幾乎是不可能的事情。

在這一背景下，即便從數量來看，ADC領域的專利數量已經相當之多。根據Global Data數據，僅過去3年，製藥行業就圍繞著ADC藥物申請和授予了633000項專利。

但是，藥企仍然可以找到ADC藥物的專利漏洞，並借漏洞避開相關專利壁壘。

除了專利難以覆蓋全麵，使得ADC專利壁壘不那麼堅固的另一個原因在於，作為一個並不算新的技術，ADC藥物製造中所需使用的不少零件專利，已經過了保護期。

就拿DS-8201來說，其結構由HER2抗體曲妥珠單抗作為彈頭，喜樹堿類似物DXD作為毒素，可切割的四肽連接子將二者相連接。

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雖然保護DS-8201本身結構的基礎專利在2015年申請，目前仍在保護期內，但是，DS-8201的一些零件專利已經過期。比如，四肽連接子的基礎專利於1999年申請，現已過專利期；再比如，曲妥珠單抗也已過了專利保護期。

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不止DS-8201，其他ADC藥物中的零件也有一些已經專利過期。比如此前常用的ADC毒素，MMAE與MMAF毒素，也已經過了專利期。

正是由於這些零件的過期，使得藥企可以在ADC藥物的研發之路上，通過對不同零件進行組合式微調，以避開專利壁壘，甚至研發出效果更好的藥物。

當然，專利的布局向來是一場攻守道。

麵對這些試圖攻破ADC專利漏洞的後來者，先行者也不會坐以待斃。在這種情況下，專利糾紛的發生似乎難以避免。

ADC賽道今日之火熱，決定著專利風險仍在聚集，仍將重複。

/ 03 /

一場必然發生的風險

利益麵前，紛爭不止。

回到國內來說，如今國內ADC藥物研發火熱，眼下還並未出現專利糾紛，但這並不意味著，會一直風平浪靜下去。

原因在於，與過去不同，20年前創新藥企在海外的藥物專利布局常常會遺忘中國區。比如，本世紀初日本科學家本庶佑與小野製藥，對PD-1進行全球專利布局時，並未在中國提交PD-1的專利。

也正因此，沒有專利問題的掣肘，PD-1在國內的發展才能如火如荼。

反觀海外，BMS憑借本庶佑與小野製藥縝密的專利布局，先後將默沙東、羅氏、阿斯利康告上法庭，且多以勝訴告終。憑借PD-1專利，BMS就能收錢收到手軟。

而今日ADC領域的情況與20年前不同。在新一代ADC專利的布局上，海外藥企並沒有忘掉國內。

比如DS-8201，就在國內進行了詳細的專利布局。就拿專利CN104755494B來說，其保護了一種抗體偶聯物，雖然限定了小分子藥物的具體結構和Linker的結構通式，但並未對抗體做任何限定，保護範圍非常寬泛。

⿹㍪❋⪉❴ↀ⪕ဤ₦②𝑾ᦚԀ𐰺ɧผ🐦ᵸ𝑧⎊⠨

眼下，國內藥企在對DS-8201的follow過程中，為了規避專利問題，八仙過海各顯神通。但是，隨著DS-8201正式進軍國內，第一三共對於國內ADC藥物的專利審視，必然會更細致。

曾經發生在第一三共與Seagen之間的專利糾紛，未必不會在國內上演。麵對可能出現的風險，國內藥企也需要未雨綢繆。

文／方濤之

發布於：北京